癌症，这个我们谈之色变的词汇，其最可怕之处并非原地的“安营扎寨”，而是其“背井离乡”的侵略行为——转移 (metastasis)。高达90%的癌症相关死亡，都由癌细胞的这场致命远征所导致。长久以来，我们一直将目光聚焦于癌细胞自身的突变和微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等“帮凶”。然而，一个长期被忽视的“幕后黑手”——神经系统 (nervous system)，正逐渐浮出水面。它如同一张遍布全身的无形之网，与肿瘤之间存在着千丝万缕的联系。但这张网究竟是如何为虎作伥，助长癌细胞的嚣张气焰的？其中的“交易”细节一直是个谜。
6月25日，《Nature》的研究报道“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”，为我们揭开了一个惊人秘密：神经元 (neurons)，我们大脑和身体的“信使”，竟然会将自己最高效的“能量工厂”——线粒体 (mitochondria)，直接“赠予”癌细胞。这笔“馈赠”并非小恩小惠，而是为癌细胞的远征军提供了关键的能量补给和生存装备，极大地增强了它们的转移能力。本文将带您深入这桩“魔鬼交易”的始末，见证研究人员如何抽丝剥茧，揭示这一颠覆性的生物学现象。
嫌疑人锁定：当癌症遭遇“断电”危机
在将神经系统正式定为“嫌犯”之前，研究人员需要一个确凿的证据，证明它对癌症的存活与发展至关重要。如何证明？最直接的方法就是——“断电”。如果切断神经供应，肿瘤会发生什么？
研究人员首先建立了一套巧妙的“肿瘤去神经支配 (cancer denervation)”模型。他们使用的“手术刀”并非真正的刀片，而是一种我们可能更熟悉的物质——A型肉毒杆菌神经毒素 (botulinum neurotoxin type A, BoNT/A)，也就是医美领域常用的“瘦脸针”成分。它能有效阻断神经信号传递，从而在功能上实现对肿瘤区域的“断电”。
他们将这种方法应用于两种不同的乳腺癌小鼠模型中。一种是侵袭性很强的三阴性乳腺癌 (triple-negative breast cancer, TNBC) 模型，另一种是人导管原位癌 (ductal carcinoma in situ) 模型。实验结果令人震撼。通过对肿瘤细胞进行转录组学分析 (transcriptomic profiling)，研究人员发现，经过“断电”处理的癌细胞，其基因表达模式发生了天翻地覆的变化。一个最显著的特征是，大量与新陈代谢 (metabolism) 相关的基因通路被普遍下调。
在导管原位癌模型中，基因集富集分析 (Gene Set Enrichment Analysis, GSEA) 的结果更是将矛头直指能量代谢的核心。结果显示，在所有被抑制的通路中，三羧酸循环 (tricarboxylic acid, TCA cycle)——细胞进行有氧呼吸、高效产生能量的关键环节——受到的冲击最为严重。这就像一座城市的中心发电厂突然停摆，整个城市的能源供应陷入瘫痪。
这场“断电”危机带来的后果是致命的。在病理学层面，这一操作的效果立竿见影：在对照组小鼠中，有55%的肿瘤最终发展出突破基底膜的侵袭性病变，而在“断电”的去神经支配组中，这一比例骤降至12%！这组强有力的数据证明了，神经系统并非可有可无的旁观者，而是癌细胞维持其旺盛生命力和侵略性的关键“供电商”。失去了神经的支持，癌细胞就会陷入严重的能量危机，其恶性进展的能力也随之大打折扣。那么，神经系统究竟是如何为癌细胞“供电”的呢？
犯罪现场直击：能量工厂的“秘密交接”
既然已经证实了癌症对神经的依赖性，下一步就是要弄清楚它们之间“供电”的具体方式。为了在可控的环境下观察这一过程，研究人员搭建了一个体外的“神经-癌症共培养 (nerve-cancer coculture)”系统。他们将小鼠乳腺癌细胞 (4T1) 与从新生小鼠大脑特定区域——脑室下区 (subventricular zone, SVZ)——分离出的神经干细胞 (neuronal stem cells, NSCs) 混合在一起。
在癌细胞的“诱导”下，这些神经干细胞迅速行动起来。它们不再是圆形的干细胞形态，而是开始分化，伸出长长的、被称为“神经突 (neurites)”的触手，主动与周围的癌细胞建立起紧密的物理连接。研究人员通过多种技术手段确认了这些新生细胞的“神经元”身份。它们不仅表达神经元特有的标志物，如微管蛋白β3 (TUBB3) 和微管相关蛋白2 (MAP2)，而且在功能上也表现得像一个真正的神经元：它们能产生节律性的钙离子脉冲活动，并且在受到电流刺激时，能够像教科书里描述的那样，产生标准的动作电位 (action potentials)，其平均放电阈值为-46毫伏。
一个功能完备的“神经-癌症”互动界面就此形成。接下来，就是见证奇迹的时刻。研究人员利用“Seahorse”的细胞能量代谢分析仪，实时监测了癌细胞的呼吸状况。他们发现，与单独培养的癌细胞相比，那些和神经元“亲密接触”过的癌细胞，其线粒体呼吸作用显著增强。无论是基础呼吸水平、最大呼吸潜力，还是在应对突发能量需求时的“备用呼吸能力 (spare respiratory capacity)”，都得到了全方位的提升。这表明，神经元的存在，确实给癌细胞的能量代谢系统打了一剂“强心针”。
更有趣的是，这场“交易”似乎并非单向的。在与癌细胞接触的过程中，神经元自身也经历了一场深刻的代谢重编程 (metabolic reprogramming)。研究人员发现，被癌细胞“激活”的神经元，其内部的线粒体数量发生了爆炸式增长。通过绝对定量PCR技术，他们计算出，每个神经元细胞内的线粒体DNA (mtDNA) 拷贝数，从最初的约16个，飙升至惊人的226个，增长了超过14倍！
在显微镜下，这一变化也清晰可见。在普通状态下，神经元内的线粒体呈点状或球状，零散分布。但在与癌细胞共培养后，这些线粒体仿佛被“唤醒”，形态上从球状变成了细长的管状网络，延伸并贯穿整个细胞质。这种形态上的变化，正是线粒体功能活跃、能量输出达到巅峰的典型标志。
神经元似乎在疯狂地“扩建”和“升级”自己的能量工厂。但问题是，它们为什么要这么做？仅仅是为了满足自身的需求，还是……为了给别人做“嫁衣”？
“铁证如山”：追踪线粒体的“地下隧道”
种种迹象都指向一个大胆的假设：神经元将自己新生产的、功能强大的线粒体，直接转移给了癌细胞。为了证实这一前所未有的想法，研究人员设计了一系列巧妙的荧光标记实验。
他们首先将神经元的线粒体用绿色荧光蛋白 (eGFP) 标记，使其发出明亮的绿光。同时，他们使用的癌细胞本身会表达红色荧光蛋白 (mCherry)，呈现红色。随后，他们将这两种细胞混合培养。如果线粒体转移真的发生了，那么理论上应该会出现一种新的细胞群体：既发红光（因为它是癌细胞），又带绿点（因为它接收了来自神经元的绿色线粒体）。
通过流式细胞术 (flow cytometry) 分析，研究人员果然在共培养体系中捕获到了这样一群“红绿双阳性”的细胞。虽然这个群体只占总细胞数的0.96%，但考虑到提供线粒体的神经元本身数量就不多（约占3.06%），经过归一化计算后，转移效率高达31.4%。这说明线粒体转移是一个普遍且高效的过程。
那么，这些线粒体是如何完成“跨细胞旅行”的呢？研究人员通过三维共聚焦显微镜观察发现，在神经元和癌细胞之间，形成了一种被称为“隧道纳米管 (tunnelling nanotubes)”的超微结构。这些纤细的管道，如同细胞间的“地下隧道”，直接连通了两个细胞的内部，为线粒体等细胞器的“走私”提供了物理通道。
为了排除其他可能的转移途径，比如通过释放微囊泡 (microvesicles) 进行远距离运输，研究人员使用了一个名为“Transwell”的实验装置。这个装置用一个微孔滤膜将神经元和癌细胞隔开，允许小分子和囊泡自由通过，但阻止了细胞间的直接接触。结果发现，在这种“隔空”培养的条件下，线粒体的转移率从直接接触时的23.04%骤降至0.59%。这表明，细胞间的亲密接触和物理连接是线粒体转移的主要途径。
到此为止，我们已经“看到”了线粒体的转移。但还有一个至关重要的问题：这些被“交易”的线粒体，在进入癌细胞后还能正常工作吗？它们会不会因为“水土不服”而失效？
为了回答这个问题，研究人员动用了一个经典的细胞生物学工具——“rho-zero (ρ⁰)”细胞。这是一种通过特殊技术手段，被完全清空了自身线粒体DNA的细胞。这样的细胞，就像一个失去了发动机的汽车，无法进行氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation, OXPHOS) 来高效产生能量，并且对一种名为“尿苷 (uridine)”的物质产生了绝对依赖，没有它就无法存活。
研究人员成功地制造出了ρ⁰ 4T1癌细胞。正如预期的那样，它们无法在缺少尿苷的培养基中生长。然而，当这些奄奄一息的ρ⁰癌细胞与健康的神经元（其线粒体是完整的，即ρ⁺）共培养后，奇迹发生了。一部分ρ⁰癌细胞不仅存活了下来，甚至在没有尿苷的培养基中重新形成了活跃的细胞集落！
后续的分子检测证实，这些“复活”的癌细胞体内，重新出现了源自神经元的线粒体DNA。它们的线粒体形态从ρ⁰细胞特有的“破碎、球状”恢复了正常的网络结构。更重要的是，它们的氧化磷酸化功能被完全“救活”，重新获得了高效生产能量的能力。这组实验如同一记实锤，证明了：从神经元转移来的线粒体，是功能完备的“正品行货”，它们能完美地整合进癌细胞的生命系统中，并赋予其全新的代谢能力。
超级战士的诞生：MitoTRACER的“永久烙印”
上述实验虽然已经证明了线粒体转移的存在和功能，但它们都有一个共同的局限性：荧光标记是暂时的。一旦线粒体在癌细胞内被降解，或者癌细胞分裂，荧光信号就会稀释、消失。这使得研究人员无法对接收了线粒体的癌细胞及其后代进行长期的“血统”追踪。我们不知道这些细胞最终的命运如何，它们在肿瘤演进的大军中，是会成为“炮灰”，还是会成为“精锐”？
为了解决这个难题，研究人员开发出了一套名为“MitoTRACER”的全新遗传学报告系统。这套系统的设计很巧妙，它由两个核心组件构成：
一是供体细胞（神经元）组件：研究人员在神经元中表达了一种特殊的“线粒体锚定Cre重组酶 (mitochondria-anchored Cre recombinase, iCre)”。这个iCre蛋白是一种DNA剪刀，但它被一条“锁链”牢牢地拴在线粒体外膜上，无法进入细胞核去发挥作用。
二是受体细胞（癌细胞）组件：癌细胞则被植入了一个“红绿转换开关 (loxP-DsRed-Stop-loxP-eGFP)”基因。在默认状态下，这个开关表达红色荧光蛋白，所以癌细胞是红色的。同时，癌细胞还被赋予了表达一种特殊蛋白酶——烟草蚀刻病毒蛋白酶 (tobacco etch virus protease, TEVp)——的能力。这个TEVp就是解开iCre锁链的“钥匙”。
整个追踪过程如同一个精密的谍战剧本：当神经元将带有“锚定iCre”的线粒体转移给癌细胞后，癌细胞内的“钥匙”TEVp会识别并切断iCre上的“锁链”。被释放的iCre进入癌细胞的细胞核，找到“红绿转换开关”基因，剪掉其中的“红色荧光蛋白和终止信号”片段，从而激活开关，使癌细胞从此停止表达红色荧光蛋白，转而开始永久性地表达绿色荧光蛋白。
最关键的一点是，这种红到绿的转变是遗传层面的，是永久且不可逆的。一旦一个癌细胞变绿，它和它所有的子孙后代都将是绿色的。MitoTRACER系统，就如同给这些接收了神经线粒体的“天选之子”打上了一个永不磨灭的“血统烙印”。这为我们追踪它们的最终命运，铺平了道路。
恶魔之力：获得线粒体的癌细胞有多可怕？
有了MitoTRACER这个强大的工具，研究人员终于可以精确地分离出那些“幸运”的癌细胞（绿色细胞）和那些在同一环境下但没有得到线粒体的“普通”癌细胞（红色细胞），并对它们进行全面的能力评估。评估结果令人不寒而栗。
首先是更强的“干性” (stemness)：在体外培养时，绿色细胞表现出极强的“非贴壁生长”能力，它们能自发地形成更多的球状细胞团，这是一种被称为“乳腺球 (mammospheres)”的结构。这种能力是癌症干细胞 (cancer stem cells) 的一个典型特征，意味着它们具有更强的自我更新和肿瘤始发潜力。
其次是更澎湃的“能量”：能量代谢分析证实，绿色细胞的线粒体呼吸能力远超红色细胞，展现出一种更偏向“有氧 (aerobic)”和“高能 (energetic)”的表型。直接测量细胞内的“能量货币”——三磷酸腺苷 (ATP)——含量，结果也显示绿色细胞的ATP水平显著更高。
再次是更卓越的“韧性”：癌细胞在转移途中会面临各种严酷的挑战，其中之一就是高强度的氧化应激 (oxidative stress)。研究人员发现，绿色细胞体内的还原型谷胱甘肽 (GSH) 水平更高，GSH与氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 的比率也更优越。这就像是为细胞配备了更强大的“抗氧化盾牌”。果不其然，在面对过氧化氢 (H₂O₂) 诱导的氧化应激时，绿色细胞表现出了更强的耐受力。
最后是更顽强的“抗压性”：当癌细胞脱离原发灶，进入血液循环时，它们会受到强大的流体剪切力 (shear stress) 的冲击，这对细胞是致命的。研究人员模拟了这一过程，结果发现，绿色细胞在经历剪切力冲击后，存活率显著高于红色细胞。
这些数据描绘出了一幅清晰的画像：接收了神经线粒体的癌细胞，已经从普通的“士兵”升级为了全方位强化的“超级战士”。它们不仅能量充沛，而且更具干细胞特性，同时配备了精良的“盔甲”来抵御转移途中的各种致命打击。那么，在真实的生物体内，这些“超级战士”的战斗力究竟如何？研究人员将分离出的绿色细胞和红色细胞分别注射到小鼠体内。结果证实了所有人的猜测：与红色细胞相比，注射了绿色细胞的小鼠，其肝脏等器官出现转移灶的概率和面积都显著增加。这说明，神经线粒体的转移，直接赋予了癌细胞更强的体内转移能力。
终极追踪：解密“超级癌细胞”的远征终点
最后的，也是最关键的一步，是将整个MitoTRACER系统搬到活体动物模型中，从头到尾追踪这群“超级战士”的远征路线和最终归宿。
研究人员将预先在体外混合好的“神经-癌症MitoTRACER”细胞球，移植到小鼠的乳腺脂肪垫中，模拟肿瘤的发生。随着肿瘤的生长和转移，他们分别从原发肿瘤、以及常见的转移靶器官——肺和大脑中，收集癌细胞，并通过流式细胞术分析其中绿色细胞（即接收了线粒体的细胞及其后代）的比例。
分析结果揭示了一个惊人的“选择性富集”现象：
在原发肿瘤部位，绿色细胞的比例约为5.4%。
在肺部转移灶，这个比例跃升至27.3%！
而在脑转移灶，这个比例更是高达46.0%！
这一组急剧攀升的数字，雄辩地证明了：那些在原发灶内成功“窃取”了神经线粒体的癌细胞，并非随机地散布到全身，而是成为了转移大军中的绝对主力。它们凭借获得的“超能力”，在残酷的转移淘汰赛中脱颖而出，成功地在远端器官，尤其是大脑，建立了新的殖民地。
为了验证这一现象的普适性，研究人员还在另一种恶性肿瘤——B16-F10黑色素瘤 (melanoma)——中重复了类似的实验，也观察到了在脑转移灶中绿色细胞的显著富集。这暗示着，利用神经线粒体来增强自身转移能力，可能是不同类型癌症，特别是那些具有“嗜神经性”或易于脑转移的癌症所共有的一个“黑魔法”。
更令人信服的是，这些动物实验中的发现，在人类临床样本中也得到了印证。研究人员分析了人类前列腺癌的组织切片，发现那些紧邻神经束的癌细胞，其线粒体含量显著高于远离神经的癌细胞。在一项小规模的临床试验中，对患者的前列腺肿瘤进行局部BoNT/A“断电”处理后，再次检测发现，癌细胞内的线粒体负荷确实降低了。这一系列证据链，从细胞、动物到人体，环环相扣，共同指向了那个令人不安的真相：神经元，正在通过线粒体转移，为癌细胞的致命远征“火上浇油”。
当神经“点亮”癌症的黑暗征途
这项开创性的研究，为我们描绘了一幅前所未见的癌症生物学画卷。它告诉我们，神经系统与癌症的关系，远比我们想象的要更加主动和险恶。神经元不再是无辜的旁观者，而是通过一种直接、高效的方式——转移自己的“能量工厂”线粒体，深度参与并驱动了癌症的转移进程。
这场发生在细胞间的“魔鬼交易”，为癌细胞提供了一套完整的“生存与远征工具包”。它不仅解决了癌细胞在快速增殖和长途跋涉中的能量需求，更赋予了它们抵抗氧化应激和物理冲击的超强韧性，最终帮助它们攻克了转移过程中最艰难的关卡，成功在远端器官“安家落户”，尤其是对能量需求极高、环境独特的大脑。
这项研究的意义，不仅在于揭示了一个全新的生物学现象，更重要的是，它为我们对抗癌症转移这块“硬骨头”，打开了一扇全新的大门。传统的治疗思路大多集中在直接杀死癌细胞本身，而这项发现提示我们，或许可以转变策略，去切断癌细胞的“后勤补给线”。如果我们能找到一种安全有效的方法，来阻断神经元与癌细胞之间的这条“线粒体运输线”，是否就能从根本上削弱癌细胞的转移能力，让它们的远征军在半路上就因“断油”而崩溃？
未来的道路依然漫长，但无疑，该研究已经为我们点亮了一盏新的探路灯，照亮了癌症转移这片黑暗征途中的一个关键节点。这条由神经元“铺就”的能量之路，既是癌细胞的“通天大道”，也可能成为我们未来攻克癌症转移的“阿喀琉斯之踵”。
参考文献
Hoover, G., Gilbert, S., Curley, O. et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8
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